Struktur von wichtigem Diabetes-Rezeptor durch internationale Zusammenarbeit bestimmt

Von Shanghai geführtes Konsortium fertigt hochauflösende
3D-Abbildung von GLP-1R an

Shanghai (ots/PRNewswire) - Ein vom iHuman Institute der
ShanghaiTech University angeführtes internationales Team hat die
Molekularstruktur vom menschlichen glukonartigen Peptid-1-Rezeptor
(Glucagon-like Peptide-1 Receptor, GLP-1R) bestimmt. Die Ergebnisse
werden im Artikel "Human GLP-1 Receptor Transmembrane Domain
Structure in Complex with Allosteric Modulators" beschrieben, der am
17. Mai 2017 in der Zeitschrift Nature erscheint. Die Studie wird in
Nature zusammen mit einem Begleitartikel veröffentlicht, der von
Kollegen am Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) stammt und
den Glucagon-Rezeptor in seiner vollen Länge beschreibt.

GLP-1R ist ein anerkanntes Wirkstoffziel für Typ-II-Diabetes, was
durch mehrere peptidische Therapeutika auf dem Markt mit einem
gemeinsamen Umsatz von mehreren Millionen Dollar jährlich
verdeutlicht wird. Weltweit wird der Kostenaufwand für die Behandlung
von Diabetes und seinen Komplikationen auf über 200 Milliarden
US-Dollar jährlich geschätzt. Das Auftreten von Diabetes wächst
weltweit mit alarmierender Geschwindigkeit, wobei China die
beachtlichste und jüngste Wachstumsrate aufweist.

Die GLP-1R-Struktur wurde im Komplex mit negativen allosterischen
Modulatoren (NAMs) bestimmt. Die NAMs blockieren die Aktivierung von
GLP-1R, indem sie sich in den Hohlraum zwischen den Helices VI und
VII schieben, während PAMs sich vorwiegend an den Platz zwischen
Helices V und VI binden und somit eine Aktivierung ermöglichen.
"Diese Struktur ist ein Heiliger Gral in der
GPCR-Wirkstoffentdeckung", erklärte Professor Raymond Stevens am
iHuman Institute, ShanghaiTech University, Co-Leiter der Studie.

Oral verfügbare kleinmolekulare Therapeutika waren von vielen
Pharmakonzernen für mehrere Jahrzehnte stark gefragt, um die Peptide
zu ersetzen. GPCRs, die Peptide binden, können sich angesichts der
zahlreichen Verbindungspunkte für die kleinmolekulare
Wirkstoffentdeckung als besonders schwierig erweisen", sagte Gaojie
Song, außerordentlicher Professor am iHuman Institute.

"Dieses große Vorhaben begann 2002, als wir nach kleinmolekularen
GLP-1R-Agonisten suchten", erläuterte Professor Ming Wang vom SIMM
und der Fudan University, Co-Leiter der Studie. "Unsere vergeblichen
Bemühungen, den ersten oral aktiven GLP-1R-Agonisten Boc5
herzustellen, führten uns zu der Schlussfolgerung, dass
hochauflösende strukturelle Biologie die bevorzugte Lösung für
Arzneitauglichkeit sein muss."

Zu den kooperierenden Institutionen zählen die Vrije Universiteit
Amsterdam, die University of Southern California und Novo Nordisk.
Finanzielle Unterstützung für diese Arbeit kommt vom Shanghai
Municipal Government, der ShanghaiTech University, dem nationalen
"1000 Talents Program for Foreign Experts", von Shanghai "Pujiang
Talents", dem GPCR Consortium und der Chinese Academy of Sciences.

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Pressekontakt:
Zhan Wang
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