Strukturen von Glucagonrezeptoren zeigen G-Protein-Spezifitätsmechanismus

Shanghai (ots/PRNewswire) - Kürzlich haben Wissenschaftler am Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften gemeinsam mit Wissenschaftlern des Instituts für Biophysik (IBP) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und der Monash University zwei Kryo-Elektronenmikroskopie- (Kryo-EM-)Strukturen des humanen Glucagonrezeptors (GCGR) in einem Komplex mit Glucagon und bestimmten Klassen von G-Proteinen (Gs oder Gi) bestimmt. Die Studie wird am 20. März 2020 in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht.

G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) spielen entscheidende Rollen bei der zellurlären Signaltransduktion und sind wichtige therapeutische Ziele für eine Vielzahl von Krankheiten. Nach ihrer Bindung an extrazelluläre Agonisten stimulieren GCPRs verschiedene Signalwege, indem unterschiedliche G-Proteine (Gs, Gi, Gq usw.) rekrutiert werden, um ein breites Spektrum an physiologischen Funktionen zu ermöglichen. Die selektive Kopplung von einem GPCR und spezifischen G-Proteinen ist entscheidend für die biologische Wirkung eines Rezeptors.

Dabei bleiben jedoch die molekularen Einzelheiten weiterhin unklar, die bestimmen, wie ein einzelner GPCR verschiedene G-Protein-Subtypen erkennt. Somit können die Mechanismen der GPCR-Signaltransduktion nur begrenzt verstanden werden.

Die Studie bietet wertvolle Einblicke in die pleiotrope GPCR-G-Protein-Kopplung und G-Protein-Spezifität. Das bemerkenswerteste Ergebnis ist, dass die sechste transmembrane Helix (Helix VI) von GCGR sich in den zwei G-proteingebundenen GCGR-Strukturen auf ähnliche Weise nach außen verschiebt und eine gemeinsame Bindetasche formt, um Gs und Gi aufzunehmen. Diese gemeinsame G-Protein-Bindetasche stimmt mit der Signal-Pleiotropie von GCGR überein und ermöglicht maximale Effizienz bei der Aktivierung verschiedener Signalwege.

Auch wenn GCGR sich durch die gemeinsame Tasche an beide G-Proteine bindet, geschieht dies mit verschiedenen Interaktionsmustern entsprechend der G-Protein-Spezifität. Die gemessene Interaktionschnittstelle zwischen GCGR und Gs ist wesentlich größer für Gi, was wiederum eine höhere Bindungsaffinität von Gs an den Rezeptor bedeutet. Das schafft eine strukturelle Basis für die präferierte Kopplung von GCGR an Gs.

Basierend auf den Strukturen der GCGR-G-Protein-Komplexe haben die Forscher umfassende funktionelle Studien mit Techniken wie Mutagenese, G-Protein-Aktivierung und zellulärer Signaltransduktion durchgeführt, um die Rollen wichtiger Rückstände an der Rezeptor-G-Protein-Bindungsschnittstelle bei Gs- und Gi-Aktivierung zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass konformative Unterschiede intrazellulärer Loops und Rückstandsseitenketten im Rezeptor ausreichen, um die G-Protein-Selektivität zu lenken.

Diese Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten für die Arzneimittelentdeckung, indem beeinflusste Liganden konstruiert werden, um selektiv einen spezifischen Signalweg zu sperren und so Nebenwirkungen zu reduzieren.

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