Levantinib zeigt weiterhin signifikante Verbesserungen der Wirksamkeitsparameter bei zwei Tumorentitäten

Hatfield, Vereinigtes Königreich (ots/PRNewswire) -

NUR FÜR MEDIEN AUS EMEA: NICHT FÜR MEDIEN AUS ÖSTERREICH/DER
SCHWEIZ/DEN USA

Nach Einleitung einer Lenvatinib-Behandlung bei differenziertem
Schilddrüsenkarzinom überleben einige Menschen bis zu vier Jahre. Bei
metastasiertem Nierenzellkarzinom zeigt eine Kombinationstherapie mit
Lenvatinib und Everolimus gegenüber einer Everolimus-Monotherapie
eine verbesserte Wirkung gemäß Daten, die bei der Jahrestagung der
American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurden.

Gemäß neuer Wirksamkeitsdaten[1] aus der zulassungsrelevanten
SELECT-Studie verlängert eine Behandlung mit Lenvima® (Lenvatinib)
die Dauer des Gesamtansprechens im Vergleich zu Placebo signifikant.
Die aktuellen Ergebnisse des längeren Follow-ups mit Fokus auf der
Dauer des Gesamtansprechens zeigen zudem, dass Patienten mit
progredientem radiojodrefraktären differenzierten
Schilddrüsenkarzinom (RR-DTC) mit Blick auf das progressionsfreie
Überleben weiterhin von der Behandlung profitieren.[1]

Zum Zeitpunkt der ersten Analyse war die mediane Dauer des
Gesamtansprechens nicht erreicht worden.[2] Die neuen
Wirksamkeitsdaten zeigen, dass 157 Patienten (60,2 %) auf Lenvatinib
ansprachen, wobei die mediane Ansprechdauer 30 Monate (95 %-KI:
18,4-35,2) betrug. Im Vergleich dazu sprachen drei Patienten (2,3 %)
auf Placebo an - mit einer medianen Ansprechdauer von 14,7 Monaten
(95 %-KI 7,5 - nicht auswertbar).[1]

Die mediane Dauer des Gesamtansprechens war in allen analysierten
Untergruppen vergleichbar, mit Ausnahme von Patienten mit einer
höheren Krankheitslast sowie Patienten mit Lebermetastasen. Zwei
Patienten, die beide an einer Hürthle-Zell-Variante des
Schilddrüsenkarzinoms erkrankt sind, zeigen mit 35 bzw. 46 Monaten
ein anhaltendes Ansprechen auf Lenvatinib und werden nach wie vor
damit behandelt.[1]

Die aktuelle Auswertung zeigte in Bezug auf das progressionsfreie
Überleben (PFS) auch weiterhin eine statistisch signifikante
Verbesserung unter der Therapie mit Lenvatinib im Vergleich zu
Placebo (HR=0,24, 99 %-KI: 0,17-0,35, p<0,0001). Das PFS von
Lenvatinib-Patienten lag zum Auswertungszeitpunkt bei 19,4 Monaten
(95 %-KI: 14,8-29,3) im Vergleich zu 3,7 Monaten mit Placebo (95
%-KI: 3,5-5,4).[1]

Lenvatinib ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten
mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem,
differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-)
Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI)
refraktär ist.[3]

"Diese wichtigen Ergebnisse liefern weitere Daten über das
Langzeitansprechen auf Lenvatinib. Diese Patienten sind sehr krank,
und selten beobachten wir ein solch langes Ansprechen auf eine
Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms", kommentiert
Martin Schlumberger, Professor für Onkologie, Institut Gustave
Roussy, Université Paris-Sud, Paris, Frankreich.

Im Rahmen einer offenen, einarmigen Phase-II-Studie zu Lenvatinib
bei differenziertem (DTC), medullärem (MTC) und anaplastischen
Schilddrüsenkarzinom (ATC), an der 51 Patienten in Japan teilnahmen,
wurde bei fast allen Patienten eine Tumorverkleinerung beobachtet,[4]
insbesondere auch bei ATC, einer seltenen, aggressiven und schwer zu
behandelnden Form des Schilddrüsenkarzinoms.[5]

Sicherheit war der primäre Endpunkt dieser Studie. Toxizitäten
waren mit Dosisanpassungen handhabbar. Bei allen Patienten wurde
mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis
(treatment-emergent adverse event - TEAE) beobachtet. Die häufigsten
Ereignisse aller Grade waren Hypertonie, Appetitlosigkeit,
Hand-Fuß-Syndrom, Müdigkeit, Proteinurie, Stomatitis und Durchfall.
TEAEs der Grade 3 und 4 waren in den drei Untergruppen vergleichbar.
Nur ein Patient brach die Behandlung wegen eines TEAE frühzeitig
ab.[4]

Als sekundäre Endpunkte wurden medianes progressionsfreies
Überleben (bei RR-DTC: 25,8 Monate; bei MTC: 9,2 Monate; bei ATC: 7,4
Monate), medianes Gesamtüberleben (RR-DTC: 31,8 Monate; MTC: 12,1
Monate; ATC: 10,6 Monate), und Gesamtansprechrate (RR-DTC: 68 %; MTC:
22 %; ATC: 24 %) bestimmt. Kontrolle der Krankheit wurde bei 100 %
(RR-DTC und MTC) bzw. bei 94 % (ATC) der Patienten beobachtet.[4]

Subgruppenanalyse der Phase-II-Studie zu Lenvatinib, Everolimus
und Lenvatinib plus Everolimus bei metastasiertem Nierenzellkarzinom
(mRCC)[6]

Mediane PFS, Monate

HR 95% CI);

P-value
LEN LEN+EVE
EVE (LEN+EVE vs
n n=52 n n=51
n n=50 EVE)

MSKCC
Risikoscore

0.25

(0.08-0.76);
Gering 11 18.4 12
20.1 12 9.8 P=0.009

0.35

(0.15-0.80);

Intermediär 18 7.2 19 14.6 19 5.5
P=0.0243

0.44

(0.20-0.98);
Hoch 23 5.6 20
5.6 19 3.5 P=0.0936

Tumorgröße bei Studienbeginn

0.34

(0.16-0.71);
< Median
27 7.4 24 14.7 25 5.5 P=0.0035

grösser als
0.39
oder gleich
(0.19-0.80);
Median 25 7.2 27 11.2
25 5.3 P=0.0134

Lokalisation der Metastasen

0.41
Knochenme
-tastasen 23
7.2 16 5.4 17 3.6 (0.18-0.94)

Metastasen
in den
0.44
Viszeralorganen 49 7.4 41 9.5
44 5.5 (0.26-0.77)

Lymphknoten
0.28
-metastasen 32 8.0
29 14.7 31 5.5 (0.14-0.58)

Im Vergleich zu einer Everolimus-Monotherapie verlängert die
Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Everolimus beim mRCC das
progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant,[6] wobei für die
Kombinationstherapie auch ein Vorteil in drei explorativen Subgruppen
gemäß dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)
-Risikoscore, der Tumorgröße bei Studienbeginn oder der Lokalisation
der Metastasen beobachtet wurde. Auch das aktuell ermittelte mediane
Gesamtüberleben in der Intent-to-treat-Population - ein sekundärer
Endpunkt der Studie - zeigt einen Trend zur Verbesserung durch die
Kombinationstherapie Lenvatinib plus Everolimus (25,5 Monate) im
Vergleich zu Everolimus-Monotherapie (15,5 Monate) (HR 0,59; 95% KI
0,36-0,96; p=0,065)[6]

"Diese neuen Daten bestätigen die bereits bekannten Daten und
zeigen, dass die Patienten aller betrachteter Subgruppen von einer
Kombinationstherapie mit Lenvatinib plus Everolimus profitieren.
Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens sind sehr wichtig,
und zusammen mit dem Trend zu einem verbesserten Überleben sind diese
Ergebnisse beeindruckend für eine Krankheit, bei der erheblicher
Behandlungsbedarf besteht", sagt Dr Hilary Glen, Beatson Institute
for Cancer Research, Glasgow, Vereinigtes Königreich.

Der vollständige Datensatz, der in der Zeitschrift Lancet Oncology
veröffentlicht und bei der ASCO-Jahrestagung 2015 vorgestellt
wurde,[7] zeigt, dass die Lenvatinib-Everolimus-Kombinationstherapie
den primären Endpunkt für das PFS bei mRCC-Patienten gegenüber einer
Everolimus-Monotherapie signifikant verlängert (14,6 Monate vs. 5,5
Monate; HR: 0,40; 95 %-KI: 0,24-0,68; p<0,001).

"Eisai erforscht auch weiterhin die Wirkung von Lenvatinib bei
fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom. Wir engagieren uns für die
Entwicklung und Bereitstellung von Behandlungsoptionen für seltene
bzw. schwer behandelbare Krebserkrankungen, um den davon betroffenen
Menschen zu helfen. Es ist daher sehr positiv, dass einige Patienten
mit fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom eine solche
Langzeitwirkung mit Lenvatinib erzielen können", kommentiert Kenichi
Nomoto, Ph.D., Chief Scientific Officer of the Oncology Business
Group, Eisai.

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais
Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat,
innovative Lösungen zur Prävention und Therapie von Krankheiten und
zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt
bereitzustellen. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie
und widmet sich den noch nicht erfüllten medizinischen Bedürfnissen
von Patienten und deren Angehörigen.

Hinweise für die Redaktion

Lenvatinib (E7080)

Lenvatinib, das von Eisai erforscht und entwickelt wurde, ist eine
zielgerichtete orale, molekulare Therapie mit dreifacher
Spezifizität, deren hohe Selektivität und Bindungsmodus sich von
anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) unterscheidet. Lenvatinib
inhibiert gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher
Moleküle, darunter Rezeptoren für den vaskulären endothelialen
Wachstumsfaktor (VEGFR), Rezeptoren für den
Fibroblastenwachstumsfaktor (FGFR), Rezeptoren für den thrombozytären
Wachstumsfaktor (PDGFR) sowie RET und KIT.[8],[9] Somit ist
Lenvatinib möglicherweise der erste TKI, der gleichzeitig FGFR 1-4
und VEGFR 1-3 hemmt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die
Kinase-Inhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus
(Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren
Kinasehemmer unterscheidet.[10],[11]

Eisai führt derzeit klinische Studien zur Anwendung von Lenvatinib
bei verschiedenen Krebsarten einschließlich Leberzellkarzinomen
(Phase III), Nierenzellkarzinomen (Phase II) sowie bei der Behandlung
des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Phase II) und des
Endometriumkarzinoms (Phase II) durch.

Lenvatinib wurde zur Behandlung des Radiojod-refraktären
Schilddrüsenkarzinoms in den USA, Europa, der Schweiz, Südkorea,
Kanada, Russland, Australien und Japan zugelassen sowie in Singapur
und Brasilien zur Zulassung eingereicht. Lenvatinib erhielt in
verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für seltene
Erkrankungen" (Orphan Drug), so z.B. in Japan für die Behandlung des
Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung des
follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierten oder
lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in
Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären
Schilddrüsenkarzinoms.

Lenvatinib wurde zur Behandlung des fortgeschrittenen
Nierenzellkarzinoms (RCC) in den USA zugelassen. Eisai hat am 16. Mai
2016 einen Antrag auf die Zulassung von Lenvatinib in Kombination
mit Everolimus zur Behandlung von metastasiertem Nierenzellkarzinom
bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingereicht. Von
dieser Behandlung profitieren Patienten, die bereits eine gegen den
Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) gezielte
Therapie erhalten haben.

Über den neuen Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib[10],[11]

Die Kinase-Inhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer
Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im
Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I
bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen
Tyrosinkinase-Inhibitoren sind entweder Typ-I- oder
Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels
Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die
Kinase-Inhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus
(Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren
Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische
Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und
wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen
Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie[2]

Bei der SELECT-Studie (Study of (E7080) LEnvatinib in
Differentiated Cancer of the Thyroid) handelt es sich um eine
multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Phase-III-Studie zum Vergleich der einmal täglichen peroralen
Anwendung von Lenvatinib (24 mg) mit Placebo in Hinblick auf das
progressionsfreie Überleben bei Patienten mit radiojodrefraktärem
differenziertem Schilddrüsenkarzinom und radiologisch belegter
Tumorprogression innerhalb der letzten 13 Monate. In die Studie
wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord-
und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in
Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Über das Schilddrüsenkarzinom

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein bösartiger
Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des
Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.[12]

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000
Menschen.[13] Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen
Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69 % bei Männern bzw.
um 65 % bei Frauen.[14] Die am häufigsten auftretenden Formen des
Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom
(einschließlich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte
Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90 % aller
Fälle ausmachen. Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7 %)
oder anaplastisch (1-2 %) klassifiziert.[15]

Über die Studie 205[7]

Studie 205 ist eine Phase-II-Studie mit dem Wirkstoff Lenvatinib,
der in Kombination mit Everolimus das progressionsfreie Überleben
bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC, metastatic
Renal Cell Carcinoma) gegenüber einer Everolimus-Monotherapie
signifikant verlängerte. Bei Patienten, die mit der
Kombinationstherapie behandelt wurden, lag das mediane
progressionsfreie Überleben bei 14,6 Monaten. Im Vergleich dazu
betrug dieser Wert bei Patienten, die mit der Everolimus-Monotherapie
behandelt wurden, 5,5 Monate (HR: 0,40; 95%-KI: 0,24-0,68; p <
0,001). Diese Daten wurden bei der 51. Jahrestagung der American
Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni 2015 vorgestellt und in
der Zeitschrift Lancet Oncology veröffentlicht.[7]

Über das Nierenzellkarzinom (RCC)

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Form von Nierenkrebs. Die
Standardbehandlung für ein metastasiertes oder fortgeschrittenes
Nierenzellkarzinom besteht in einer gezielten molekularen
Arzneimitteltherapie, die gegen bestimmte, für Tumorwachstum und
-progression erforderliche Moleküle gerichtet ist. Dennoch gibt es
für diese Krankheit nur sehr wenige Behandlungsoptionen. In diesem
Zusammenhang ist das progressionsfreie Überleben von Bedeutung, da es
die Dauer bis zur Progression eines Tumors verlängert und
möglicherweise zu einer besseren Prognose für den Patienten beiträgt.

RCC macht etwa 90 % aller malignen Nierenkrankheiten und
geschätzte 2-3% aller Krebsfälle aus, wobei die Inzidenz in den
westlichen Ländern am höchsten ist. Während der letzten beiden
Jahrzehnte und bis vor kurzem stieg die weltweite Inzidenz dieser
Krankheit jährlich um 2%.[16]

Über Eisai Co., Ltd.

Eisai Co., Ltd. ist ein führendes, weltweit agierendes forschungs-
und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in
Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im
Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die
Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human
health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen
und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und
Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und
Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer
hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen
therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter
medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der
Neurologie.

Als global tätiges pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns
gemäß unseres Unternehmensleitbildes für Patienten überall auf der
Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen
Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in
Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter
http://www.eisai.com.

Literaturhinweise

1. Gianoukakis A, et al. Duration of response to lenvatinib
treatment in patients with radioiodine-refractory differentiated
thyroid cancer (RR-DTC). American Society for Clinical Oncology
annual meeting 2016; Abstract # 6089

2. Schlumberger M, et al. A phase 3, multicenter,
double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in
patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT).
ASCO 2014 abstract #E450

3. Fachinformation Lenvima (Stand Mai 2015)

4. Takahashi S, et al. Phase II study of lenvatinib in
patients with differentiated, medullary, and anaplastic thyroid
cancer: final analysis results. American Society for Clinical
Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6088

5. MedlinePlus. Abrufbar unter:
https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000352.htm .
Zugriff: Mai 2016

6. Hutson T, et al. Subgroup analyses from the phase 2 trial
of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN+EVE in metastatic
renal cell carcinoma (mRCC). American Society for Clinical Oncology
annual meeting 2016; Abstract # 4553

7. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of
lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with
metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82.
Abrufbar unter http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1
470-2045(15)00290-9/abstract . Letzter Zugriff: Mai 2016

8. Matsui J, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses
lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor
MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor
receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res
2008;14:5459-65

9. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets
multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell
factor producing human small cell lung cancer H146, based on
angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-671

10. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of
FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-

11. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase
Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS
Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

12. National Cancer Institute at the National Institute of
Health. Abrufbar unter: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatm
ent/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Zugriff: Mai 2016

13. EUCAN 2015.
http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Zugriff: Mai
2016

14. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics.
Abrufbar unter: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerst
ats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics
Zugriff: Mai 2016

15. Thyroid Cancer Basics. 2011 Abrufbar unter:
http://www.thyca.org . Zugriff: Mai 2016

16. Ljungberg B, et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma.
Abrufbar unter: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Ca
rcinoma_LR-LV2-2015.pdf . Letzter Zugriff: Mai 2016

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